После 30 лет исследований ученые наконец получили препарат для смертельно опасного заболевания мозга.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первый препарат, предназначенный для прямого лечения болезни Александера — крайне редкого неврологического расстройства, которое прогрессивно повреждает нервную систему и может приводить к летальному исходу. Лечение под названием Zanvastro представляет собой важный прорыв для пациентов, у которых ранее не было вариантов, кроме контроля симптомов.

Болезнь Александера может нарушать движение, мышление и автоматические функции организма, такие как дыхание и частота сердечных сокращений. Zanvastro является первым и единственным одобренным лечением, изменяющим течение болезни, то есть нацеленным на основной биологический процесс, ответственный за заболевание, а не только на облегчение его проявлений.

Препарат стал результатом более чем трех десятилетий научных исследований в Школе ветеринарной медицины Университета Висконсин-Мэдисон и в Центре Уайсман. Значительная часть этой работы велась в лаборатории Олби Мессинга, почетного профессора сравнительной бионауки и бывшего директора Центра Уайсман; именно его открытия помогли сделать лечение возможным. В разработке препарата участвовала компания Ionis Pharmaceuticals.

Клинические испытания дали обнадеживающие результаты. Пациенты, получавшие Zanvastro, в целом демонстрировали стабилизацию двигательной функции, а у некоторых наблюдалось улучшение способности передвигаться.

«Это замечательный и долгожданный день для сообщества, затронутого болезнью Александера», — говорит Мессинг.

Болезнь Александера: редкое и разрушительное заболевание мозга

Болезнь Александера встречается реже чем у одного из миллиона людей в мире. Хотя она крайне редка, ее последствия могут быть тяжелыми: симптомы постепенно мешают повседневной деятельности и жизненно важным функциям организма.

У людей с этим расстройством могут развиваться судороги, утрата ранее приобретенных навыков развития, нарастающие трудности при ходьбе или движении, проблемы с речью или глотанием. У некоторых пациентов также повышается внутричерепное давление, что представляет опасность для жизни.

Ход болезни не всегда одинаков. Симптомы могут появиться в грудном возрасте, в детстве или во взрослом возрасте, а их выраженность и скорость прогрессирования зависят от возраста начала заболевания.

Десятилетиями врачам были доступны только поддерживающая терапия и лечение отдельных симптомов; не существовало одобренного медикамента, способного воздействовать на саму болезнь.

Неожиданное открытие выявило генетическую причину

Прорыв стал возможен благодаря исследованиям Мессинга совместно с Майклом Бреннером, почетным профессором нейробиологии Университета Алабамы в Бирмингеме. В конце 1990-х годов их работа выявила генетические изменения, ответственные за болезнь Александера, что дало ученым конкретную биологическую мишень для разработки лечения.

Открытие началось с неожиданного результата в опытах на лабораторных мышах.

Мессинг и Бреннер генетически модифицировали мышей так, чтобы они производили необычно большое количество белка, известного как глиальная фибриллярная кислота (GFAP). Этот белок обычно содержится в астроцитах — специализированных клетках, которые поддерживают и обеспечивают нормальную функцию мозга и спинного мозга.

К удивлению исследователей, модифицированные мыши развили аномальные белковые отложения по всему мозгу. Эти отложения появлялись внутри астроцитов и очень напоминали характерные изменения, наблюдаемые у людей с болезнью Александера.

«Мы, по сути ненамеренно, создали мышь, которая производила эти классические поражения болезни Александера», — говорит Мессинг.

Аномальные отложения, называемые розенталовыми волокнами, являются определяющей характеристикой этого расстройства. Дополнительные генетические исследования у людей с диагнозом болезни Александера подтвердили, что причиной являются мутации в гене, отвечающем за производство GFAP.

«Это обеспечило очевидную и конкретную стратегию терапии — белок GFAP», — объясняет Мессинг.

Идентификация генетической причины также упростила диагностику заболевания. Вместо инвазивной биопсии мозга для поиска характерных тканевых изменений врачи получили возможность использовать генетическое тестирование по образцу крови для выявления связанных с болезнью мутаций.

Ученые создали препарат, нацеленный на вредное накопление белка

Когда роль GFAP стала ясна, следующей задачей исследователей было найти способ снизить его продукцию и предотвратить вредное накопление белка в клетках мозга.

Мессинг объединился с Трейси Хагеманн, доцентом исследовательской лаборатории Центра Уайсман, чтобы создать усовершенствованные модели болезни Александера на грызунах. Эти модели точнее воспроизводили важные особенности заболевания и дали ученым инструмент для изучения потенциальных методов лечения перед их проверкой на людях.

Команда сосредоточилась на простой идее: если избыточный GFAP способствует болезни, снижение его количества может помочь защитить нервную систему.

В сотрудничестве с Ionis Pharmaceuticals исследователи использовали технологию, известную как антисмысловые олигонуклеотиды (ASO).

Такие препараты используют короткие специально разработанные фрагменты генетического материала, которые вмешиваются в инструкции, с помощью которых клетки синтезируют определенные белки. Вместо того чтобы действовать на все белки клетки, ASO можно спроектировать для снижения производства конкретного белка.

Для болезни Александера мишенью стал GFAP.

Экспериментальное лечение показало обнадеживающие результаты на грызунах, что поддержало решение о переходе к испытаниям на людях. Клиническое исследование началось летом 2021 года.

Zanvastro использует ту же целевую стратегию. Ограничивая производство GFAP, препарат направлен на снижение накопления белка до того, как оно вызовет дополнительный ущерб.

Поскольку лечение должно достигать центральной нервной системы, его вводят через инъекцию в спинномозговой канал. Обученный медицинский специалист выполняет инъекцию раз в три месяца.

Клинические испытания показали улучшение ходьбы и движений

Испытания на людях дали доказательства того, что снижение GFAP может принести значимую пользу людям с болезнью Александера.

Компания Ionis Pharmaceuticals провела международное исследование на 13 клинических площадках, в котором приняли участие 54 пациента с целью оценки безопасности и эффективности лечения.

После получения Zanvastro в течение чуть более года пациенты, получавшие препарат, демонстрировали значительно лучшие показатели скорости ходьбы по сравнению с пациентами, не получавшими лечение.

Результаты также показали, что лечение способно стабилизировать двигательную функцию — важный исход для прогрессирующего расстройства, которое может постепенно лишать человека способности самостоятельно передвигаться. У некоторых участников наблюдалось улучшение двигательных показателей.

Эти результаты помогли установить Zanvastro как первое одобренное лечение, модифицирующее основной процесс болезни при болезни Александера, а не только сосредоточенное на облегчении симптомов.

Одобрение FDA распространяется на людей с болезнью Александера всех возрастов — от младенчества до взрослого периода жизни.

Ожидается, что Zanvastro станет доступен в Соединенных Штатах в течение нескольких недель после одобрения. За пределами США доступ к препарату будет осуществляться в рамках лицензионного соглашения между Ionis Pharmaceuticals и Recordati, крупной фармацевтической компанией, базирующейся в Италии.

30-летний путь науки дает новую надежду

Для Мессинга и его коллег это одобрение является кульминацией более чем 30 лет исследований, начавшихся с базовыхStudий биологии клеток мозга и в конечном итоге приведших к лечению для пациентов.

То, что началось как неожиданное открытие в генетически модифицированных мышах, помогло раскрыть причину крайне редкого заболевания, изменило подход к его диагностике и послужило основой для разработки препарата.

Это достижение также служит примером трансляционных исследований — процесса превращения открытий из лабораторий в лечения, которые непосредственно помогают пациентам.

На протяжении всего пути люди, живущие с болезнью Александера, и их семьи играли жизненно важную роль, поддерживая исследования и участвуя в исследованиях.

«Вся программа исследований не была бы возможна без поддержки и участия сообщества пациентов и их семей, которым мы всегда будем благодарны», — говорит Мессинг.