Ученые, возможно, выяснили, почему диабетические раны не заживают

Ученые, возможно, выяснили, почему диабетические раны не заживают.

Хронические диабетические язвы относятся к числу самых сложных осложнений современной медицины. Более 131 миллиона человек во всем мире страдают от них, а связанные с этими ранами расходы на здравоохранение составляют примерно 755 миллиардов долларов ежегодно. Они также несут серьезные риски, включая ампутацию и смерть, что делает особенно важным понимание причин их устойчивости к заживлению.

Иммунные клетки играют центральную роль в координации ответа организма на повреждение. Однако предыдущие исследования часто уделяли меньше внимания тому, как различные популяции иммунных клеток изменяются со временем по мере прохождения диабетических ран через разные стадии заживления. Всеобъемлющий обзор, подготовленный И Ру и коллегами, подробно рассматривает этот вопрос, изучая поведение широкого круга иммунных клеток на протяжении процесса заживления ран.

Как иммунные клетки формируют заживление диабетических ран

Обзор охватывает моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, В-клетки, Т-клетки и натуральные киллеры. Исследователи сосредоточились на том, в каких местах этих клетки появляются на разных стадиях заживления и как диабет может нарушать их нормальное поведение.

Особое внимание уделено моноцитам и макрофагам. Авторы анализируют, как разные популяции моноцитов меняются со временем, и оценивают дискуссионную модель поляризации макрофагов M1/M2. При нормальном заживлении моноциты мигрируют в поврежденную ткань и развиваются в макрофаги. Эти макрофаги обычно переходят от провоспалительных состояний M1 к репаративным состояниям M2, что позволяет воспалению спасть и процессу заживления продвигаться вперед.

При диабетических ранах этот переход может нарушаться. Макрофаги могут оставаться в провоспалительных состояниях вместо перехода к репарации, продлевая повреждение ткани и препятствуя нормальной прогрессии заживления.

Нейтрофилы и тучные клетки способны поддерживать воспаление

Нейтрофилы являются одними из первых иммунных клеток, прибывающих после повреждения ткани. Они помогают уничтожать патогены и инициируют ранний воспалительный ответ. Однако при диабетических ранах образование внеклеточных ловушек нейтрофилов может стать плохо регулируемым.

Это аномальное поведение может продлевать воспаление и повреждать ткань через чрезмерный выброс протеаз и реактивных форм кислорода.

Тучные клетки также вносят вклад в заживление, выделяя гистамин, серотонин и несколько факторов роста. Эти вещества влияют на проницаемость сосудов и помогают привлекать дополнительные клетки к ране. По данным обзора, дегрануляция тучных клеток существенно отличается в нормальных и диабетических ранах, и чрезмерная активация может поддерживать хроническое воспаление.

Дендритные клетки могут не справляться с удалением клеточного мусора

Дендритные клетки также играют важную роль в заживлении ран. Клетки Лангерганса в эпидермисе и дендритные клетки в дерме помогают соединять врожденный и адаптивный иммунитет, представляя антигены другим иммунным клеткам.

Недавние данные указывают на то, что дендритные клетки при диабетических ранах становятся менее эффективными в эффероцитозе. Этот процесс обычно удаляет апоптотические клетки, но при его нарушении мертвые клеточные материалы могут накапливаться и продолжать провоцировать воспалительные сигналы.

Транспортёр SLC7A11, по-видимому, является важным регулятором этого процесса. Его сниженная активность при диабете может ослаблять функцию дендритных клеток и мешать разрешению воспаления в ране.

Т-клетки помогают контролировать воспаление и репарацию

Т-лимфоциты, включая регуляторные Т-клетки и γδ Т-клетки, также участвуют в координации заживления и регулировании воспаления.

Регуляторные Т-клетки обычно подавляют чрезмерную иммунную активность и способствуют продукции факторов, участвующих в ремоделировании тканей. При диабетических ранах как количество, так и функция этих клеток могут снижаться, и это снижение связано с замедленным заживлением.

Дендритные эпидермальные Т-клетки — специализированная популяция γδ Т-клеток, присутствующая в коже. Они продуцируют инсулиноподобный фактор роста 1 и другие факторы роста, которые помогают кератиноцитам размножаться и закрывать рану. В условиях диабета эти клетки демонстрируют пониженную активацию и уменьшенное производство цитокинов.

В-клетки и натуральные киллеры также участвуют

В-клетки и натуральные киллеры изучены в контексте заживления менее полно, но появляются данные, что обе популяции вносят значимый вклад.

В-клетки могут влиять на заживление через продукцию антител и воздействие на поляризацию макрофагов. Натуральные киллеры помогают регулировать воспаление и ангиогенез посредством продукции цитокинов и взаимодействий с другими иммунными клетками.

В обзоре приводятся недавние данные, показывающие, что привлечение В-клеток может стимулировать макрофаги к переходу в M2-состояния, что помогает снижать чрезмерное воспаление по мере прогрессирования заживления.

Новые методы лечения могут перепрограммировать иммунный ответ

Глубокое понимание поведения иммунных клеток при диабетических ранах может открыть путь к новым методам лечения.

В обзоре отмечаются достижения в терапии, направленной на прямое изменение иммунной активности, включая топические антитела против цитокинов, разрывающие персистирующие воспалительные сигналы. Подходы, влияющие на поляризацию макрофагов, выглядят особенно перспективными: несколько препаратов показали способность стимулировать M2-состояния и ускорять закрытие ран.

Терапии с мезенхимальными стволовыми клетками и внеклеточными везикулами, происходящими от этих клеток, могут также обеспечивать широкие иммуномодулирующие эффекты. Передовые биоматериалы и «умные» повязки могут предложить еще один вариант, доставляя иммуномодифицирующие вещества непосредственно в рану.

Другие новые подходы включают технологии Janus liposozyme, предназначенные для регулирования редокс-баланса и иммунной гомеостазы, препараты, регулирующие макрофаги, показавшие преимущества в рандомизированных клинических испытаниях, и супер-агонисты IL-15, усиливающие активность дендритных эпидермальных Т-клеток.

Важна также своевременность лечения диабетических ран

Авторы подчеркивают, что эффективность лечения может зависеть не только от того, какие иммунные клетки целятся, но и от того, когда это делается.

Диабетические раны проходят через фазы воспаления, пролиферации и ремоделирования, и каждая стадия характеризуется разной иммунной средой. В результате терапии, полезные на одной стадии, могут не иметь такого же эффекта на другой.

Будущие подходы могут включать персонализированные планы лечения, основанные на иммунном профилировании конкретных ран. Исследователи также изучают комбинированные терапии, нацеленные одновременно на несколько популяций иммунных клеток, продолжая при этом исследовать нерешенные вопросы, например, как правильно классифицировать макрофаги.

Авторы утверждают, что лучшее понимание того, как популяции иммунных клеток взаимодействуют во времени, может привести к более точным и эффективным методам лечения диабетических язв — одного из самых серьезных и упорных осложнений диабета.