Ученые могли десятилетиями не замечать скрытого виновника болезни Альцгеймера

Пептид, долгое время считавшийся безвредным, может оказаться скрытым участником процесса при болезни Альцгеймера, что ставит под сомнение многолетние исследования и открывает новые возможности для лечения.

Десятилетиями исследователи вкладывали миллиарды долларов в разработку препаратов против болезни Альцгеймера, направленных на амилоид бета — пептид, образующий вредные отложения в мозге. Однако биохимик из Калифорнийского университета в Санта-Крузе считает, что ученые могли упустить из виду другого потенциального участника болезни: более короткий, тесно связанный пептид, который долгое время считали безобидным.

В новом комментарии, опубликованном в ChemBioChem, профессор UC Santa Cruz Евгений Раскатов обращает внимание на исследования, указывающие на то, что менее известный пептид под названием P3 способен образовывать микроскопические сгустки и нитевидные структуры, известные как фибриллы. Есть также свидетельства того, что P3 может взаимодействовать с амилоидом бета (Aβ), потенциально влияя на то, как он накапливается в мозге и насколько токсичным он становится. Эти результаты ставят вопрос о том, что P3 может способствовать повреждению нервных клеток, связанному с болезнью Альцгеймера.

«Пептид P3, скорее всего, не та невинная случайная молекула, какой его обычно считали. Требуется еще много исследований. Но это может перевернуть представления об исследовании болезни Альцгеймера», — сказал Раскатов, лаборатория которого изучает амилоидные пептиды в надежде найти способы предотвращения их вредных эффектов и разработать лучшие методы лечения болезни Альцгеймера. «P3 — это отдельный аггрегирующий пептид, который сам по себе потенциально нейротоксичен и может вносить вклад в болезнь Альцгеймера».

Почему разработки лекарств от Альцгеймера имели ограниченный успех

Альцгеймер — самое распространенное нейродегенеративное заболевание: им страдают примерно 35 миллионов человек во всем мире, а ежегодные затраты, связанные с ним, превышают 800 миллиардов долларов. Ожидается, что число людей с этим состоянием удвоится к 2050 году.

Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, разработать эффективные лекарства оказалось чрезвычайно сложно. Более 400 клинических испытаний изучали потенциальные препараты от Альцгеймера, большинство из которых было направлено на амилоид бета. Многие из этих попыток не увенчались успехом, а некоторые дали лишь скромные преимущества. Некоторые методы лечения также были связаны с серьезными осложнениями, включая внутримозговые кровоизлияния и инсульты.

Амилоид бета образуется из гораздо более крупного белка, встроенного в мембраны клеток, называемого предшественником амилоида (APP). Два фермента, β‑секретаза и γ‑секретаза, расщепляют этот белок последовательно, высвобождая пептиды амилоида бета разных длин.

Исследователи сосредоточили внимание особенно на двух версиях, Aβ40 и Aβ42, содержащих соответственно 40 и 42 аминокислоты. Наибольшее внимание привлек Aβ42, поскольку он особенно склонен к слипанию и образованию токсичных агрегатов. В результате этот вариант оставался центральной целью разработки лекарств от Альцгеймера в течение десятилетий.

Существующие препараты, включая ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N‑метил‑D‑аспартатных (NMDA) рецепторов, могут временно облегчать некоторые симптомы, но не останавливают прогрессирование болезни. В последнее время были одобрены моноклональные антитела, такие как леканемаб и донанемаб, которые помогают удалять амилоид бета из мозга.

Однако Раскатов утверждает, что достигнутые до сих пор преимущества остаются ограниченными, что подчеркивает необходимость изучения других биологических процессов, участвующих в болезни Альцгеймера.

«Прогресс был крайне медленным, и текущее состояние терапии болезни Альцгеймера оставляет желать лучшего», — сказал он. «Нам нужны принципиально новые подходы к проблеме».

Пропущенный пептид, который также может повреждать клетки мозга

В отличие от амилоида бета, P3 образуется, когда предшественник амилоида подвергается другому порядку молекулярных разрезов. В этом пути сначала действует фермент α‑секретаза, а затем γ‑секретаза.

Раскатов предложил называть этот пептид «амилоид α» или Aα, чтобы лучше отличать его от амилоида бета и подчеркнуть его способность образовывать агрегаты.

В течение многих лет ученые в основном полагали, что P3 не способен формировать амилоидные отложения, не токсичен для клеток и остается растворимым в воде. При таком понимании пептид просто растворялся бы, а не накапливался в мозге.

По словам Раскатова, эти предположения никогда не были должным образом проверены. Тем не менее они способствовали укреплению взгляда на то, что P3 вряд ли имеет значение при болезни Альцгеймера, и оставили его в значительной степени за пределами исследовательских усилий.

Специалист по химии пептидов Раскатов и исследователи из его лаборатории решили проверить эти давние убеждения.

За последние пять лет команда опубликовала три крупных исследования, демонстрирующих, что P3 может образовывать амилоидные отложения как минимум так же легко, как амилоид бета. Фактически, их эксперименты показали, что P3 образует эти агрегаты быстрее.

Исследователи также обнаружили доказательства того, что сам P3 может быть вреден для нейронов, хотя его токсичность, по-видимому, ниже, чем у амилоида бета.

По словам Раскатова, независимая исследовательская группа в Великобритании подтвердила и расширила выводы его команды. Другие лаборатории теперь начинают изучать, как P3 и амилоид бета взаимодействуют, в том числе влияет ли их взаимосвязь на накопление и токсичность этих пептидов.

В совокупности результаты оспаривают долгое время доминировавшее представление о том, что P3 биологически безвреден и не имеет отношения к болезни Альцгеймера. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, действительно ли и каким образом он вносит вклад в заболевание у пациентов.

Пересмотр десятилетий исследований болезни Альцгеймера

В течение значительной части последних десятков лет амилоид бета доминировал в научных объяснениях болезни Альцгеймера. Дэвид Теплов, почетный профессор неврологии в UCLA и видный исследователь болезни Альцгеймера, сказал, что этот пептид долго считали центральной причиной заболевания.

Но независимая оценка работы Раскатова привела Теплова к выводу, что ученые начинают пересматривать этот узкий фокус.

«Этот переоценка имеет далеко идущие последствия как для фундаментальной науки, так и для клинических исследований причин и лечения болезни Альцгеймера», — сказал Теплов, основатель редакционной коллегии Journal of Molecular Neuroscience и American Journal of Neurodegenerative Disease, а также главный редактор Progress in Molecular Biology and Translational Science.

Раскатов также столкнулся с тревожной проблемой в ходе анализа того, как другие ученые интерпретировали открытия его лаборатории.

Он выявил как минимум четыре статьи, опубликованные в уважаемых рецензируемых журналах, которые цитировали исследования его лаборатории как доказательство того, что P3 безвреден и не способен формировать амилоидные отложения. Между тем эксперименты его команды показали прямо противоположное.

«Это именно противоположно тому, что мы на самом деле показали», — сказал Раскатов. «Мы по‑прежнему в неведении относительно того, как могла возникнуть такая масштабная путаница. Очевидно, что впереди у нас еще большая работа».

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что понимание болезни Альцгеймера может потребовать выхода за рамки амилоида бета одного. Изучая P3 и его взаимодействия с другими амилоидными пептидами, исследователи надеются получить более полное представление о процессах, разрушающих клетки мозга, и возможно обнаружить новые направления для лечения.

Материалы предоставлены Калифорнийским университетом в Санта-Крузе. Примечание: содержание могло быть отредактировано в соответствии со стилем и объемом.

Jevgenij A. Raskatov. Amyloid Alpha: The Neglected Cousin of Amyloid Beta. ChemBioChem, 2026; 27 (5) DOI: 10.1002/cbic.202500912