Лаборатория изучения бедности Абдула Латифа Джамиля (J‑PAL)
Институт Пиковера по изучению обучения и памяти
Школа гуманитарных, художественных и социальных наук
Колледж вычислительной техники Шварцмана при MIT
Исследователи из лаборатории профессора химии класса 1942 года Мэтью Д. Шулдерса обнаружили зловещий скрытый механизм, который позволяет раковым клеткам выживать (а в некоторых случаях и процветать) даже при сильном воздействии лекарств. Секрет заключается в клеточной «страховочной сети», дающей раку свободу развивать агрессивные мутации.
Это увлекательное пересечение молекулярной биологии и эволюционной динамики, опубликованное 22 января на обложке журнала Molecular Cell, посвящено самой известной противораковой гене в человеческом организме TP53 (белок опухоли 53, известный как p53) и предполагает, что раковые клетки мутируют не просто случайно — они создают специализированную среду, которая делает возможными опасные мутации.
Белок p53, возложенный на задачу остановки деления повреждённых клеток, десятилетиями известен как «страж генома» и является самым мутированным геном при раке. Некоторые из самых опасных таких мутаций известны как варианты с «доминирующим негативным» эффектом. Они не только перестают работать, но и фактически препятствуют работе любого здорового p53 в клетке, по сути обезоруживая основную систему защиты организма.
Чтобы функционировать, p53 и большинство других белков должны сворачиваться в определённые трёхмерные формы, подобно точной клеточной оригами. Обычно, если возникает мутация, разрушающая эту форму, белок превращается в запутанную массу, и клетка уничтожает его.
Специализированная сеть белков, называемая шаперонами, помогает белкам принимать правильную форму; в совокупности это называется сетью протеостаза.
«Многие сети шаперонов известны тем, что их активность повышена в раковых клетках, по причинам, которые не до конца ясны», — говорит Стефани Халим, аспирантка в группе Шулдерса и соавтор работы, наряду с Ребеккой Себастьян (PhD ’22). «Мы выдвинули гипотезу, что повышение активности этих полезных сетей сворачивания белков позволяет раковым клеткам терпеть больше мутаций, чем обычной клетке».
Команда исследователей изучила «помогающую» систему в клетке, называемую сетью протеостаза. Эта сеть включает множество белков-шаперонов, которые помогают другим белкам правильно сворачиваться. Главный регулятор — фактор теплового шока 1 (HSF1) — контролирует состав сети протеостаза, и активность HSF1 повышает работу сети, создавая благоприятные условия для сворачивания белков в ответ на стресс. В здоровых клетках HSF1 остаётся неактивным до появления тепла или токсинов. В раке HSF1 часто постоянно находится в активном состоянии.
Чтобы увидеть, как это работает в реальном времени, команда создала специализированную раковую клеточную линию, которая позволяла им химически «увеличивать» активность HSF1 по требованию. Затем они использовали передовую методику для выражения каждой возможной одноточечной мутантной версии белка p53 — проверяя тысячи различных генетических «опечаток» одновременно.
Результаты были ясны: при усилении HSF1 раковые клетки гораздо лучше справлялись с «плохими» мутациями. Обычно такие мутации настолько физически дестабилизируют белок, что он разваливается и перестаёт функционировать. Однако при наличии дополнительной помощи со стороны HSF1 эти нестабильные, способствующие раку белки могли оставаться целыми и поддерживать рост опухоли.
«Эти результаты показывают, что сети шаперонов могут изменить фундаментальную терпимость к мутациям самого мутированного гена при раке, напрямую связывая активность сети протеостаза с развитием рака», — сказала Халим. «Эта работа также приближает нас к пониманию того, как вмешательство в клеточные пути сворачивания белков может помочь в лечении рака».
Исследование выявило, что активность HSF1 особенно защищает обычно разрушительные замены аминокислот, расположенные глубоко в ядре белка — самые чувствительные участки. Без этой дополнительной помощи в сворачивании такие замены, вероятно, вызвали бы деградацию этих белков. С её помощью раковая клетка может сохранять эти «сломанные» белки, чтобы они помогали ей расти.
Это открытие помогает объяснить, почему рак столь устойчив и почему предыдущие попытки лечить рак путём блокирования шаперонов (например, HSP90, одного из обильно представленных клеточных шаперонов) оказались столь сложными. Поняв, как рак «буферизует» собственные вредные мутации, врачи однажды смогут разорвать эту страховочную сеть, заставив мутации самого рака стать его погибелью.
Исследование проводилось в сотрудничестве с лабораториями профессоров Ю‑Шан Лин из Университета Тафтса; Франсиско Х. Санчес‑Ривера из биологического факультета MIT; Уильяма С. Хана, члена Института Броада при MIT и Гарварде и профессора медицины в Отделении медицинской онкологии Института Дана‑Фарбера и Гарвардской медицинской школы; и Марка Л. Мендилло из Северо‑Западного университета.
Шон Лук: ответ на насущную потребность в лучшей иммунотерапии
Новый подход в иммунотерапии может подойти для многих типов рака.
Прогностический инструмент может помочь клиницистам выявлять пациентов с высоким риском
Предоставление ИИ «кристально чистого» представления о мире материалов.
Поддержка сообщества в инновационном кластере Кендалл‑сквер
Сьюзи Нельсон преобразила студенческую жизнь в MIT
Студенческие лидеры MIT: интервью с президентом Ассоциации студенческих мероприятий Ханой Соуза
Отчёт о состоянии устойчивости цепочек поставок показывает рекордную приверженность корпораций, но отстаёт корпоративное управление
Модель ИИ расшифровывает язык, на котором клетки общаются
Массачусетский технологический институт
77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA, USA
