Абдул Латиф Джамил Лаборатория поstudya бедности (J-PAL) Институт Пиковера по изучению обучения и памяти Школа гуманитарных, художественных и социальных наук Шварцмановский колледж вычислительной техники MIT.
Препарат, нацеленный на фермент воспаления, может помочь в профилактике рака легких. Ежегодно рак легких уносит более 100 000 жизней в Соединенных Штатах. Курение является главным фактором риска развития рака легких, но и другие факторы окружающей среды также могут способствовать возникновению этого заболевания.
В ходе исследования, которое может помочь предотвратить часть этих смертей от рака легких, исследователи из MIT показали, что блокирование фермента, вовлеченного в воспаление легких, по-видимому, снижает риск развития опухолей. Исследователи обнаружили, что этот фермент, каспаза-1, активен в развивающихся опухолях у мышей. Когда мышам давали малую молекулу — препарат, ингибирующий каспазу-1, — вероятность развития опухолей легких у них существенно снижалась.
Этот препарат уже проходил клинические испытания для других заболеваний, и теперь исследователи надеются протестировать его как профилактическое средство у людей с повышенным риском рака легких. «Если смотреть на мировую смертность от рака, большая её часть приходится на рак легких, и в основном это связано с табачным курением. Кроме того, рак легких появляется и у людей, которые никогда не курили. Можно представить будущее, когда вы проходите тест, и если вас признают в группе высокого риска, вам назначают профилактическое лекарство. Эта концепция называется перехватом рака, и она может помочь миллионам людей», — говорит Санджита Бхатия, профессор наук о здоровье и технологий Джона и Дороты Уилсон, профессор кафедры электротехники и информатики в MIT, член Института интегративных исследований рака Коча и Института медицинской инженерии и науки (IMES).
Бхатия — старший автор нового исследования, опубликованного сегодня в Science Advances. Ведущая авторка статьи — Кэти Ванг, доктор философии 2026 года. Профилактика рака легких у пациентов с высоким риском могла бы значительно сократить число смертей от этого заболевания. В 2017 году клиническое испытание, проведенное Novartis, дало обнадеживающий намек на то, что нацеливание на воспаление легких может предотвращать некоторые случаи рака легких.
Это исследование, известное как CANTOS, было направлено на изучение того, может ли противовоспалительное средство — антитело, блокирующее цитокин IL-1β — снизить риск инсультов и инфарктов. Неожиданно исследователи обнаружили, что у части участников этого лечения наблюдалось снижение частоты рака легких. Последующие испытания показали, что это антитело малоэффективно у пациентов с уже установленным раком легких, но исследователи продолжают изучать возможность его использования для предотвращения прогрессирования рака легких у пациентов с высоким риском.
Недавнее исследование лаборатории Суантон в Институте Фрэнсиса Крика выявило набор белков, в нескольких биологических путях и типах клеток, которые могли бы предсказывать, какие пациенты ответят на терапию антителом к IL-1β. IL-1β требует протеолитического расщепления для превращения в зрелую, активную форму. Поэтому Бхатия и её команда предположили, что ферменты, называемые протеазами, которые расщепляют другие белки, могут участвовать в запуске воспалительного пути, включающего IL-1β.
В течение нескольких лет лаборатория Бхатии разрабатывала инструменты для отслеживания и визуализации протеаз, поскольку активность этих ферментов может способствовать развитию рака. Протеазы помогают опухолевым клеткам покидать исходные места, разрезая белки внеклеточного матрикса, и играют важную роль в направлении миграции воспалительных клеток, что может влиять на рост опухоли и нацеленность иммунной системы.
Разрабатывая способы распознавания этих ферментов, лаборатория Бхатии создала диагностические наносенсоры для рака и других заболеваний. Сенсоры состоят из наночастиц, декорированных пептидами, которые могут быть расщеплены определенными протеазами, что позволяет обнаруживать, когда протеазы активны в конкретной ткани или состоянии болезни.
Помимо роли в раке, протеазы известны своей причастностью к регуляции воспаления. В новом исследовании Бхатия и её коллеги адаптировали свои наносенсоры для идентификации протеаз, которые могут участвовать в воспалительных путях, опосредованных IL-1β. «Мы знаем, что протеазы очень важны в воспалении, и мы хотели точно установить, какие из них наиболее активны на ранних стадиях развития рака легких», — говорит Ванг.
Для этого исследования исследователи использовали модель мыши, разработанную Тайлером Джаксом, профессором биологии им. Дэвида Х. Коча в MIT и членом Института Коча. Эта модель, известная как KPS, генетически запрограммирована на активацию онкогенных мутаций в генах p53 и Kras. У мышей также экспрессируется пептид SIINFEKL, который помогает активировать Т-клетки и стимулирует воспаление в легких.
Эксперименты были спроектированы так, чтобы моделировать повышенный риск рака, начиная до того, как образование опухолей становилось заметным. Пять недель после индукции онкогенных мутаций некоторым мышам вводили антитело, блокирующее IL-1β, тогда как другие оставались без лечения. Три недели спустя исследователи использовали свои наносенсоры для выявления протеаз, активных в легких. Эти эксперименты показали, что у нелеченых мышей, которые все развили опухоли легких, каспаза-1 была очень активна. Однако у леченых мышей, у которых было меньше опухолей, активность каспазы-1 была существенно снижена.
Исследователи также обнаружили, что у нелеченых мышей активная каспаза-1 в основном локализовалась в опухолях легких, а не в близлежащей здоровой ткани. Совместно с Лецией Секвит, профессором медицины в Гарвардской медицинской школе и врачом Mass General Brigham, исследователи также проанализировали небольшое число образцов бронхоальвеолярной жидкости человека. В этих образцах они также обнаружили более высокую активность каспазы-1 у пациентов с раком легких по сравнению со здоровыми донорами, несмотря на схожую историю курения.
То, что активность каспазы-1 взаимосвязана с воспалительным путем IL-1β, не было полностью неожиданным, учитывая, что IL-1β сам требует протеолитического расщепления для активации. Команда MIT затем исследовала, могут ли ингибиторы каспазы-1 обеспечить тот же защитный эффект, что и ингибиторы IL-1β, или даже превзойти их.
До развития опухолей исследователи начали лечить находящихся в группе риска мышей KPS либо ингибитором каспазы-1, либо антителом к IL-1β, либо обеими терапиями одновременно. У мышей, получавших оба препарата, почти у 20 процентов вовсе не развилось опухолей. У мышей, получавших только ингибитор каспазы-1 или только антитело к IL-1β, опухоли были гораздо меньше и менее многочисленны, чем у нелеченых животных.
В отличие от антител, которые необходимо вводить внутривенно, ингибиторы каспазы-1 можно принимать перорально, что может сделать их более привлекательными в качестве профилактического лечения. Еще одним преимуществом является то, что эти препараты ранее тестировались в клинических испытаниях для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний.
«То, что делает этот ингибитор каспазы-1 привлекательным, — это то, что он уже тестировался на людях. Он прошёл исследования безопасности, и, по нашему мнению, его потенциально можно было бы перепрофилировать для профилактики рака», — говорит Бхатия.
Исследователи надеются проверить препарат в клиническом испытании, возможно, используя биомаркеры, которые были идентифицированы командой Суантон, чтобы отбирать пациентов, наиболее вероятно ответивших на терапию антителом к IL-1β. Авторами исследования также являются исследователи MIT: Цянь Чжун, Ших-Тинг Ванг, Кармен Мартин-Алонсо, София Нияхер, Сахил Патель, Тициана Паризи, Джесси Киркпатрик и Тайлер Джакс.
Исследование было профинансировано Johnson & Johnson, программой Upstage Lung Cancer через Программу фундаментальных исследований Института Коча, фондом Вирджинии и Д. К. Людвига для исследований рака, Центром мраморной наномедицины Института Коча, Грантом поддержки (core) Института Коча от Национального института рака и основным грантом от Национального института охраны окружающей среды и здоровья (NIEHS).
