В последние исследования в области лечения болезни Альцгеймера привлекает внимание стратегия восстановления «системы уборки», которая избирательно удаляет поврежденные митохондрии. Митохондрии — это клеточные органеллы, производящие энергию, необходимую для деятельности клетки; они особенно важны для поддержания нормальной функции нейронов, у которых высокий расход энергии.

При болезни Альцгеймера поврежденные митохондрии могут не удаляться должным образом, что ведет к нарушениям энергетического обмена, оксидативному стрессу, воспалению и ухудшению синаптической функции, которые переплетаются и создают порочный круг. В этом процессе было показано, что функция избирательного удаления поврежденных митохондрий — митофагия — может снижаться на ранних стадиях болезни Альцгеймера.

Исследователи отметили, что восстановление функции митофагии с целью поддержания работоспособности митохондрий может стать новой стратегией, дополняющей существующие препараты для лечения болезни Альцгеймера.

Совместная группа исследователей из Университета Осло в Норвегии, Института Каролинска в Швеции и Карлова университета в Чехии обобщила исследования, касающиеся связи митофагии и болезни Альцгеймера, в обзорной статье. Ученые обратили внимание на то, что существующие антитела против амилоида нацеливаются только на часть многочисленных патологических процессов при болезни Альцгеймера.

Митофагия и болезнь Альцгеймера

Клетка в зависимости от степени повреждения либо восстанавливает митохондрию, либо удаляет её. Процесс избирательного разрушения сильно поврежденных митохондрий называется митофагией. Однако в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается нарушение этой «уборочной» функции и накопление поврежденных митохондрий.

Анализы посмертных мозговых тканей пациентов показали, что базовый уровень митофагии в гиппокампе, области, ответственной за память, значительно снижен. То же явление наблюдалось в нейронах, полученных из стволовых клеток с вариантами генов, связанными с болезнью Альцгеймера, а также в моделях болезни Альцгеймера на животных.

Если поврежденные митохондрии остаются в клетке, возрастает образование активных форм кислорода и снижается производство энергии. Эти изменения связаны с накоплением бета-амилоида (Aβ), патологией тау, повреждением синапсов. При этом сами митохондрии подвергаются дальнейшему повреждению.

Напротив, в моделях болезни Альцгеймера, где митофагия активировалась с помощью препаратов или генетических манипуляций, сообщалось о снижении амилоида и тау-патологии, восстановлении функций митохондрий и синапсов и улучшении когнитивных функций. Тем не менее исследователи определили снижение митофагии не как прямую причину болезни Альцгеймера, а как фактор риска.

Патология и воспаление

Если митофагия не срабатывает вовремя, вещества, выделяющиеся из поврежденных митохондрий, остаются в клетке и могут провоцировать воспалительную реакцию. Особенно опасно накопление митохондриальной ДНК в цитоплазме: клетка воспринимает её как сигнал повреждения. В этот момент активируются внутриклеточные пути распознавания ДНК, что запускает дальнейшую каскаду сигналов, приводящих к воспалению. Нормальная митофагия удаляет поврежденные митохондрии и предотвращает чрезмерное увеличение таких опасных сигналов.

Также активные формы кислорода способствуют усилению воспаления. При снижении функции митохондрий образуется избыточное количество активных кислородных видов, которые активируют воспалительные белковые комплексы. Это может стимулировать образование и секрецию провоспалительных молекул, таких как интерлейкин-1β (IL-1β) и интерлейкин-18 (IL-18). Активирование митофагии, напротив, может уменьшать эти воспалительные сигналы.

Перспективы лечения

Авторы исследования оценили усиление митофагии как дополнительную стратегию, которая может сочетаться с существующими методами, нацеленными непосредственно на амилоид и тау. По их мнению, это может привести к появлению новых методов лечения, направленных на хроническое воспаление и нейродегенерацию.

Среди нескольких кандидатов, стимулирующих митофагию, исследователи выделили уролитин А как относительно продвинутый кандидат. Уролитин А — это метаболит, образующийся при расщеплении эллагитаннинов кишечной микрофлорой; эллагитаннины содержатся в гранате и ягодах.

В экспериментах на мышах с моделью болезни Альцгеймера уролитин А активировал митофагию в мозге, уменьшал накопление бета-амилоида и одновременно улучшал обучение и память. В клинических исследованиях фаз 1 и 2 на людях при приеме 1 г в сутки в течение некоторого времени была подтверждена безопасность вещества; также сообщалось об улучшении мышечной функции и ослаблении возрастного снижения иммунной функции.

Ограничения и будущие направления

Эти исследования не доказывали терапевтическую эффективность уролитина А при болезни Альцгеймера. Клиническое исследование фазы 2, оценивающее влияние уролитина А на пациентов с болезнью Альцгеймера, ещё продолжается.

Кроме того, в качестве кандидатов на стимуляцию митофагии упоминаются предшественники NAD+, такие как никотинамид рибозид, одобренные для других заболеваний препараты рапамицин, а также спермидин, уровень которого снижается в мозге с возрастом. Однако предшественники NAD+ и рапамицин не повышают митофагию избирательно. Результаты исследований спермидина у людей по когнитивным параметрам были противоречивыми, поэтому его эффективность окончательно не подтверждена.

Исследователи подчеркнули, что чрезмерная активация митофагии не всегда полезна. Особенно это важно в случае генетических заболеваний, при которых гиперактивация митофагии вызывает серьёзный синдром истощения митохондриальной ДНК с проявлениями уже в младенчестве. Команда отметила необходимость разрабатывать препараты, действующие в пределах определенных доз и, по возможности, направляемые преимущественно в мозг.

Важно также момент начала лечения. После того как значительная часть нейронов уже утрачена, эффект лечения может быть ограничен, поэтому предлагается начинать терапию на стадиях легкого когнитивного нарушения или ранней болезни Альцгеймера, до широкомасштабной необратимой утраты нейронов. Комбинированное использование с антиамилоидными и антитау препаратами также рассматривается как возможный подход.

При этом авторы обзора отмечают, что их статья не представляет новых результатов клинических испытаний, а обобщает существующие исследования, поэтому остаётся неизвестным, сможет ли усиление митофагии реально замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера у пациентов. Также было указано на ограничение клинического применения: нет простых маркеров для подтверждения восстановления митофагии в мозге пациента.

Результаты этого исследования были опубликованы онлайн в международном научном журнале Cell Press Blue 16-го числа прошлого месяца.