Как бактерии подавляют иммунную защиту при упорных инфекциях ран
Хронические инфекции ран крайне трудно лечить, поскольку некоторые бактерии активно вмешиваются в иммунную защиту организма. В ранах Enterococcus faecalis (E. faecalis) особенно устойчив — она может выживать в тканях, изменять микросреду раны и ослаблять иммунные сигналы в месте повреждения. Это нарушение создаёт условия, при которых другие микробы легко поселяются, что приводит к мультиизбражным инфекциям, которые сложны и долго поддаются лечению. Такие персистирующие раны, включая диабетические язвы стопы и послеоперационные инфекции, налагают серьёзное бремя на пациентов и систему здравоохранения и иногда приводят к тяжёлым осложнениям, таким как ампутации.
Исследователи теперь выяснили, как E. faecalis выделяет молочную кислоту, подкисляет окружающую среду и подавляет сигнал иммунных клеток, необходимый для запуска адекватного ответа на инфекцию. Заглушая защиту организма, бактерия может вызывать персистирующие и трудно поддающиеся лечению инфекции ран. Это объясняет, почему некоторые раны с трудом заживают, даже при проведённом лечении, и почему инфекции, в которых участвует несколько видов бактерий, особенно трудно искоренить.
Исследование
Работа была проведена исследователями из междисциплинарной исследовательской группы по антимикробной устойчивости (AMR) Singapore‑MIT Alliance for Research and Technology (SMART) совместно с сотрудниками Сингапурского центра инженерии экологических жизненных наук при Nanyang Technological University (NTU Singapore), MIT и Женевского университета в Швейцарии.
В статье под названием «Enterococcus faecalis‑derived lactic acid suppresses macrophage activation to facilitate persistent and polymicrobial wound infections», недавно опубликованной в Cell Host & Microbe, авторы документируют, как E. faecalis выделяет большие количества молочной кислоты во время инфекции. Эта кислотность подавляет активацию макрофагов — иммунных клеток, которые обычно помогают устранять инфекции — и вмешивается в несколько важных внутриклеточных процессов, помогающих клетке распознавать и отвечать на инфекцию. В результате механизмы, на которые клетки опираются для посылки «сигналов тревоги», подавляются, и макрофаги не могут полностью активироваться.
Механизм действия
Исследователи выяснили, что E. faecalis использует двухступенчатый механизм для достижения этого. Молочная кислота проникает в макрофаги через транспортёр лактата, называемый MCT‑1, а также связывается с рецептором чувствительности к лактату GPR81 на поверхности клетки. Вовлекая оба пути, бактерия эффективно блокирует последующую иммуносигнализацию и тормозит воспалительный ответ макрофага, что позволяет E. faecalis дольше сохраняться в ране, чем следовало бы. В частности, молочная кислота препятствует включению ключевого иммунного сигнала, известного как NF‑κB, внутри этих клеток.
Это было подтверждено на модели раны у мышей, где штаммы E. faecalis, не способные синтезировать молочную кислоту, устранялись значительно быстрее, а в ранах наблюдалась более активная иммунная реакция. В ранах, инфицированных одновременно E. faecalis и Escherichia coli, ослабленный иммунный ответ, вызванный молочной кислотой, также позволял E. coli лучше размножаться. Это объясняет, почему инфекции ран часто включают несколько видов бактерий и со временем становятся труднее поддающимися лечению, особенно учитывая, что E. faecalis является одним из наиболее распространённых бактерий, обнаруживаемых в хронических ранах.
Перспективы лечения
«Хронические инфекции ран часто не поддаются лечению не потому, что антибиотики бессильны, а потому что иммунная система фактически «выключена» в очаге инфекции. Мы обнаружили, что E. faecalis заливает рану молочной кислотой, понижая pH и притупляя сигнал тревоги NF‑κB внутри макрофагов — тех самых клеток, которые должны звать на помощь. Указав, как именно кислотность перенастраивает иммуносигнализацию, мы получили явные цели для реактивации иммунного ответа», — говорит первый автор Ронни да Силва, научный сотрудник SMART AMR, бывший постдок в лаборатории соавтора и профессора биологии MIT Цзянчжу Чена и приглашённый исследователь SCELSE‑NTU.
«Это открытие углубляет наше понимание взаимодействий хозяин‑патоген и открывает новые направления для разработки методов лечения и ухода за ранами, направленных на иммуносупрессивные стратегии бактерий. Раскрывая механизм выключения иммунного ответа, это исследование может помочь улучшить управление инфекциями и способствовать лучшему восстановлению пациентов, особенно тех, кто имеет хронические раны или ослабленный иммунитет», — добавляет Кимберли Клайн, ведущий исследователь SMART AMR, приглашённый сотрудник SCELSE‑NTU, профессор Женевского университета и корреспондирующий автор статьи.
Идентификация подавления иммунитета, обусловленного молочной кислотой, как коренной причины персистирующих инфекций ран подчёркивает потенциал подходов лечения, которые поддерживают иммунную систему, а не полагаются только на антибиотики. Это может привести к терапиям, которые помогут ранам заживать более надёжно и снизят риск осложнений. Возможные направления включают снижение кислотности в ране или блокировку сигналов, которые молочная кислота использует для выключения иммунных клеток.
Дальнейшие планы исследователей включают проверку полученных результатов на дополнительных патогенах и образцах человеческих ран, а затем оценку в продвинутых преклинических моделях перед любыми потенциальными клиническими испытаниями.
Часть исследований была профинансирована Национальным исследовательским фондом Сингапура в рамках программы Campus for Research Excellence and Technological Enterprise.
Видео: «Как бактерии подавляют иммунную защиту при упорных инфекциях ран»
