Исследователи MIT выявляют новые иммунотерапевтические мишени при глиобластоме

Глиобластома является наиболее распространенной формой рака мозга у взрослых, и ее последствия, как правило, наступают быстро и бывают смертельными. После получения стандартного лечения (операция, за которой следуют лучевая терапия и химиотерапия) менее половины пациентов живут дольше 15 месяцев. Лишь 5 процентов пациентов доживают до пяти лет.

Исследователи изучали ингибиторы иммуночекпойнтов как путь повышения выживаемости при глиобластоме. Этот вид иммунотерапии, который оказался эффективен против ряда типов опухолей, отключает молекулярный выключатель, препятствующий атаке Т-клеток на раковые клетки. Собственная иммунная система пациента затем может уничтожить опухоль.

Однако глиобластома необычно устойчива к атаке Т-клеток, что делает ингибиторы иммуночекпойнтов неэффективными. Виновниками являются другие иммунные клетки — макрофаги, которые привлекаются в опухоли, где они поддерживают рост опухоли и одновременно подавляют способность Т-клеток проникать в опухоль и атаковать ее.

Команда исследователей под руководством Фореста Уайта из Интегративного онкологического исследовательского института имени Коха при MIT использовала сложные инструменты иммунного профилирования, чтобы проследить, как макрофаги эволюционируют от первичной линии защиты от рака и других патогенов в щит, защищающий опухоль глиобластомы, а также как сами опухолевые клетки трансформируются при этом взаимодействии.

«Наблюдение за соэволюцией обоих типов клеток имеет ключевое значение», — говорит Уайт, который также является профессором биологической инженерии. «Это немного похоже на то, что происходит, когда новая семья переезжает в район: жизни членов семьи меняются, но меняется и социальная динамика окружающих людей. Независимо от того, смешиваете ли вы людей или клетки, вы не сможете предсказать, как они будут взаимодействовать, даже если хорошо знаете каждую сторону».

«Глядя на то, что происходит, когда макрофаги проникают в опухоль, мы можем наблюдать изменения в обоих типах клеток, которые в противном случае были бы незаметны», — говорит Юфэй Цуи, аспирантка лаборатории Уайта. «Нам удалось идентифицировать новые мишени как для глиобластомы, так и для макрофагов, которые могли бы быть использованы для разработки терапий, которые при совместном применении с ингибиторами иммуночекпойнтов эффективнее лечили бы глиобластому».

Исследование, опубликованное недавно в журнале Cancer Research, включает Стефани Шпрэнгер, доцента биологии и члена Института Коха при MIT, и Даррелла Ирвайна, бывшего члена Института Коха, ныне профессора в Институте Скриппса.

Как и при других видах рака, макрофаги играют ключевую роль в развитии глиобластомы и в ее устойчивости к иммунным терапиям. В лабораторных моделях подавление активности макрофагов, ассоциированных с опухолью, замедляло рост глиобластомы, но этот успех не перенесся на исследования пациентов. Хотя общая стратегия нацеливания на макрофаги, связанные с глиобластомой, выглядит перспективной, необходимо выявлять новые мишени — полученные из моделей, которые точнее воспроизводят взаимодействие клеток в опухолях пациентов.

Один из подходов к обнаружению таких мишеней — специализация лаборатории Уайта: профилирование иммуно-пептидомов клеток — репертуаров антигенов, представленных на поверхности раковых клеток, макрофагов и многих других типов клеток. Представляемые на поверхности антигены дают окно во внутреннее состояние клетки: эти антигены происходят от белков, синтезируемых клеткой в ходе выполнения различных функций и реакции на окружающую среду. Связываясь с поверхностными антигенами, Т-клетки и другие иммунные клетки могут контролировать клетки на предмет дисфункции и реагировать на них.

Лаборатория Уайта разработала сложные методы профилирования иммуно-пептидомов, комбинируя методы, такие как жидкостная хроматография и масс-спектрометрия, чтобы выделять поверхностные антигены клеток — в данном случае из клеток глиобластомы и макрофагов, культивируемых по-отдельности и вместе — и количественно оценивать изменения в экспрессии с течением времени. Исследователи идентифицировали более 800 пептидов в макрофагах, которые либо увеличивали, либо уменьшали экспрессию при совместном культивировании с клетками глиобластомы. Пептиды с наибольшим приростом экспрессии при совместном культивировании происходили от 33 исходных белков, в основном связанных с цитокиновым сигналингом, который способствует агрессивности опухоли и подавляет иммунный ответ на опухоли.

Представление антигенов на клетках глиобластомы также трансформировалось при взаимодействии с макрофагами. Эти антигены были связаны с Rho GTPase, сигнальным белком, принадлежащим к классу Ras, белков, мутирующих примерно в 30 процентах всех видов рака. Изменения в экспрессии Rho GTPase предрасполагают клетки к развитию характерных признаков рака, таких как продленная жизнеспособность клеток, аномальный рост и метастазирование. Профили антигенов клеток глиобластомы при совместном культивировании выявили более 40 антигенов, связанных с Rho GTPase, с повышенной экспрессией по сравнению с опухолевыми клетками, культивируемыми отдельно.

Исследователи сравнили изменения в экспрессии антигенов в совместно культивируемых макрофагах и клетках глиобластомы с профилями иммуно-пептидомов мышиных моделей и образцов человеческих опухолей, обнаружив, что шаблоны, наблюдаемые в культуре клеток, переносятся в животные модели и, потенциально, на пациентов.

Исследователи выбрали шесть антигенов с повышенной экспрессией либо в клетках глиобластомы, либо в макрофагах для тестирования в качестве терапевтических мишеней, разработав для каждого антигена иммуностимулирующую терапию на основе мРНК. После лечения мышей с глиобластомой рост опухолей в целом существенно замедлился, а в нескольких случаях опухоли были полностью уничтожены.

В будущем команда планирует использовать свои методы профилирования иммуно-пептидомов для характеристики совместно культивируемых дендритных клеток, которые поглощают белки из раковых клеток и представляют их Т-клеткам в виде антигенов, а также для исследования представления антигенов клетками в живых моделях глиобластомы.

«Это исследование демонстрирует перспективы профилирования антигенов, представленных на поверхности клеток», — говорит Цуи. «С количественной точностью и разрешением по типам клеток наш подход может быть использован для разработки улучшенных иммунотерапий против многих типов рака и других заболеваний», — добавляет она.

Эта работа была поддержана, частично, Национальным институтом рака (NCI) и Центром точной онкологии MIT.