Исследование синдрома Фра́джайл X выявило био-маркер мозговых волн, объединяющий людей и мышей

Лаборатория по изучению бедности Абдула Латифа Джамиля (J-PAL) Институт Пиковера по изучению обучения и памяти Школа гуманитарных, художественных и социальных наук Шварцмановский колледж вычислительных технологий MIT

Исследование синдрома хрупкого X выявило биомаркер мозговых ритмов, связывающий людей и мышей

Многочисленные потенциальные методы лечения неврологических состояний, включая расстройства аутистического спектра, хорошо работали на мышах, но затем не оправдали ожиданий у людей. В таких условиях помог бы неинвазивный, объективный показатель эффективности лечения, общий для обоих видов.

В новом открытом исследовании, опубликованном в Nature Communications, команда исследователей из MIT при поддержке коллег из США и Великобритании выявила такой биомаркер при синдроме хрупкого X, самой распространённой наследственной форме аутизма.

Под руководством постдока Сары Корнфельд-Силла и профессора Пиковера Марка Бира команда измеряла мозговые волны у мальчиков и мужчин с синдромом хрупкого X и без него, а также у самцов мышей сопоставимого возраста с генетической модификацией, моделирующей это расстройство, и без неё. Новаторский подход к анализу, использованный Корнфельд-Силла, позволил ей обнаружить специфические и надёжные паттерны различий в низкочастотных мозговых ритмах между типичными и поражёнными синдромом хрупкого X мозгами, общие для обоих видов в каждом возрастном диапазоне. В дальнейших экспериментах исследователи соотнесли эти мозговые ритмы с конкретной ингибирующей нейронной активностью у мышей и показали, что биомаркер способен указывать на эффекты даже единичных доз кандидата на лечение синдрома хрупкого X — арбаклофена, который усиливает ингибирование в мозге.

Корнфельд-Силла и Бир выразили благодарность коллегам из Бостонской детской больницы, Фонда синдрома Пелана-Макдермида, Детской больницы Цинциннати, Университета Оклахомы и Кингс-колледжа Лондона за сбор и предоставление данных для исследования.

«Это исследование связывает разные наборы данных и находит связь между активностью мозговых волн у людей с синдромом хрупкого X, отличной от типично развивающихся людей, и у модели мыши с синдромом хрупкого X, отличной от „диких“ мышей», — говорит Корнфельд-Силла, которая получила степень PhD в лаборатории Бира в 2024 году и продолжила исследование в качестве постдока FRAXA. «Межвидовая связь и сотрудничество действительно делают эту работу захватывающей».

Бир, сотрудник Института Пиковера по изучению обучения и памяти и кафедры наук о мозге и когнитивных наук MIT, считает, что наличие способа прямого сравнения мозговых волн может продвинуть исследования лечения.

«Поскольку это то, что мы можем измерять у мышей и людей минимально инвазивно, можно поставить вопрос: если лекарство X влияет на этот сигнатур у мыши, при какой дозе то же лечение изменит тот же сигнатур у человека?» — говорит Бир. «Тогда у вас есть отображение физиологических эффектов на показатели поведения. И это отображение может работать в оба направления».

В исследовании учёные измеряли ЭЭГ над затылочной долей у людей и на поверхности зрительной коры у мышей. Они измеряли мощность по всему частотному спектру, воспроизводя предыдущие сообщения об изменениях низкочастотных мозговых ритмов у взрослых людей с синдромом хрупкого X и впервые показав, как эти нарушения отличаются у детей с синдромом хрупкого X.

Чтобы сравнения с мышами были возможны, Корнфельд-Силла вычитала фоновую активность, чтобы специально изолировать только «периодические» флуктуации мощности (то есть мозговые волны) на каждой частоте. Она также отказалась от типичного способа группировки мозговых волн по частотным диапазонам с греческими обозначениями (дельта, тета, альфа, бета, гамма), чтобы просто сопоставить периодические спектры мощности человека и мыши, не пытаясь сравнивать их диапазон за диапазоном (например, «альфа» мыши с «альфа» человека). Это оказалось ключевым, потому что значимые схожие паттерны у мышей на самом деле возникали в другом низкочастотном диапазоне, чем у людей (тета против альфа). В обоих видов также наблюдались изменения в высокочастотных диапазонах при синдроме хрупкого X, но Корнфельд-Силла отметила, что различия в низкочастотных мозговых волнах проще измеримы и более надёжны у людей, что делает их более перспективным биомаркером.

Какие же паттерны составляют биомаркер? У взрослых мужчин и мышей наблюдается сдвиг пика мощности низкочастотных волн в сторону значительно более низкой частоты в случаях синдрома хрупкого X по сравнению с нейротипичными случаями. В то же время у мальчиков с синдромом хрупкого X и у молодых мышей, хотя пик также несколько сдвинут в сторону более низкой частоты, действительно значимым является уменьшение мощности в этом же пике.

Исследователи также смогли установить, что рассматриваемый пик на самом деле состоит из двух разных подпиков, и что подпик с более низкой частотой — именно он изменяется специфически при синдроме хрупкого X.

Заинтригованные нейронной активностью, лежащей в основе измерений, исследователи провели эксперименты, в которых они отключали активность двух разных типов ингибирующих нейронов, известных тем, что они помогают генерировать и формировать паттерны мозговых волн: интернейронов, экспрессирующих соматостатин, и интернейронов, экспрессирующих парвальбумин. Манипуляции соматостатиновыми нейронами специфически затрагивали нижний подпик, содержащий недавно обнаруженный биомаркер у модельных мышей с синдромом хрупкого X.

Соматостатиновые интернейроны оказывают влияние на связанные с ними нейроны посредством нейротрансмиттера ГАМК, и данные предыдущих исследований указывают на снижение чувствительности к ГАМК при синдроме хрупкого X. Терапевтический подход, инициированный Биром и другими, заключается в применении препарата арбаклофен, который усиливает активность ГАМК. В новом исследовании учёные лечили контрольных и модельных мышей синдрома хрупкого X арбаклофеном, чтобы увидеть, как это повлияет на низкочастотный биомаркер.

Даже самая низкая введённая однократная доза вызвала значимое изменение у нейротипичных мышей, что согласуется с нормальной чувствительностью этих мышей к ГАМК. Мышам с синдромом хрупкого X потребовалась более высокая доза, но после её введения наблюдалось заметное увеличение мощности ключевого подпика, уменьшающее дефицит, проявляемый у молодых мышей.

Эксперименты с арбаклофеном таким образом продемонстрировали, что биомаркер даёт значимый сигнал о лежащей в основе патофизиологии синдрома хрупкого X: сниженной чувствительности к ГАМК. Бир также отметил, что это помогло определить дозу, при которой арбаклофен оказывал коррекционный эффект, несмотря на то что препарат вводился лишь однократно, а не хронически. Разумеется, терапию арбаклофеном в клинической практике назначали бы длительно, а не разово.

«Это доказательство концепции того, что лекарственная терапия может сдвинуть этот фенотип в острую сторону, приближая его к норме», — говорит Бир. «Эта работа показывает, что у нас есть показатели, чувствительные к лекарственным вмешательствам».

Между тем, отмечает Корнфельд-Силла, существует широкий спектр заболеваний мозга, при которых у пациентов наблюдаются значимые различия в низкочастотных (альфа) мозговых волнах по сравнению с нейротипичными сверстниками.

«Нарушения, сходные с биомаркером, который мы обнаружили в исследовании синдрома хрупкого X, могут оказаться заметными и в мышиных моделях других расстройств», — говорит она. «Выявление этого биомаркера может в целом повлиять на будущие трансляционные исследования в нейронауках».

Авторы статьи также: Чйгдем Гелеген, Джордан Норрис, Франческа Чалонер, Майя Ли, Майкл Хела, Максвелл Хайнрих, Питер Финни, Лорен Этридж, Крейг Эриксон, Лорен Шмитт, Сэм Кук и Кэрол Уилкинсон.

Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (NIH), Национальным научным фондом, фондом FRAXA, фондом Pierce Family Fragile X Foundation, Autism Science Foundation, Thrasher Research Fund, Гарвардским университетом, Simons Foundation, Wellcome, Советом по биотехнологии и биологическим наукам Великобритании и Freedom Together Foundation.